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1986年，参演个人首部爱情剧《早春物语》，从而正式出道。1987年，参演动作片《湘南暴走族》。1988年，推出个人第一张单曲唱碟《玻璃山谷》。
1991年，与铃木保奈美、织田裕二联袂出演爱情剧《东京爱情故事》，饰演医学院学生；同年，与浅野温子、武田铁矢出演爱情片《第101次求婚》，饰演深受异性青睐的弟弟纯平。1994年，与田村正和合作出演悬疑犯罪片《绅士刑警》，饰演智慧型罪犯。
1997年，主演爱情剧《同一屋檐下2》。1998年，出演由岩井俊二执导的爱情片《四月物语》。1999年，与松岛菜菜子主演医学剧《救命病栋24小时》，饰演天才外科医生，他凭借该剧获得第20届日剧学院赏最佳男主角奖。
2000年，与叶月里绪菜、松本幸四郎联袂主演剧情片《蒙娜丽莎的微笑》，在片中饰演风流倜傥、具有野心的古董鉴赏家；7月，与菅野美穗搭档主演爱情剧《请给我爱》；10月，与二宫和也合作主演爱情剧《拭去泪水》。2002年，与竹内结子主演以西餐厅为舞台的家庭爱情喜剧《午餐女王》，饰演西餐馆厨师锅岛勇二郎。同年，与洼冢洋介、原田芳雄联袂出演剧情片《凶气之樱》。
2003年，与唐泽寿明出演改编自山崎丰子同名小说的医学剧《白色巨塔》，在剧中饰演医术与医德兼具的内科医师里见脩二。2004年，与香取慎吾、藤原龙也联手出演古装剧《新选组》；同年，与阿部宽合作主演悬疑剧《逃亡者》，在剧中饰演辅导官永井彻生。
2005年1月，与松岛菜菜子搭档主演医疗剧《救命病栋24小时3》，在剧中饰演有“神手”之称的天才天才外科医生进藤一生。11月，与铃木京香搭档主演改编自同名小说的动作科幻片《战国自卫队1549》。2006年，与张震合作主演以“世界上捉到的第一只鬼”为前提的科幻惊悚片《诡丝》，饰演反重力小组组长.。
2007年1月，与筱原凉子出演改编自秦建日子创作的悬疑剧《UNFAIR》；2月，与原田知世合作主演由渡边谦作执导的剧情片《邻镇战争》；6月，参演由降旗康男执导的喜剧奇幻片《凭神》。
2008年4月，主演由本广克行执导的动作喜剧片《少林少女》，在片中饰演凛爷爷的道场中的拳法师父岩井拳儿；8月，与宫崎葵、妻夫木聪联袂主演根据同名小说改编的剧情片《黑暗中的孩子们》，在片中饰演日本新闻社曼谷分社的记者南部浩行。
2009年1月，与稻垣吾郎搭档主演改编同名推理小说的悬疑剧《迷离三角》，在剧中饰演国际刑警乡田亮二。5月，与大泽隆夫、广末凉子联袂主演以16世纪的日本战国时代为背景的动作片《侠盗石川》，饰演日本战国乱世中超然世外的大盗石川五右卫门。
2010年，出演奇幻片《世界奇妙物语20周年秋季特别篇》，首次挑战演绎流浪汉。5月，与菅野美穗搭档主演改编西原理惠子同名漫画的爱情片《常开野蔷薇》，饰演高中老师鹿岛。11月，与田村正和合作主演推理片《球形的荒野》。
2011年，与苍井优搭档出演根据梶原一骑所著漫画改编的爱情剧《街角洋果子店》，饰演西点师十村辽太郎。2012年，出演以明治维新初期为背景的动作片《浪客剑心》，饰演前新撰组成员斋藤一。
2013年，与生田斗真、松雪泰子领衔主演动作片《脑男》，饰演警察茶屋。2014年4月，与唐泽寿明合作主演改编自池井户润同名小说的商战剧《罗斯福游戏》。
2015年9月，与本木雅弘搭档主演根据东野圭吾同名小说改编的动作片《天空之蜂》。10月，出演由田中亮、关野宗纪联合执导的爱情片《成熟女子》，饰演侦探小说家高山文夫。2016年7月，出演电视剧《初次见面，我爱你》。
2017年，出演改编自松本清张同名小说的悬疑剧《黑色皮革手册》，在剧中饰演为了实现成为政治家的梦想，整日为处理上司的各种见不得光的事而奔走的众议院议员秘书安岛富夫；5月12日，与松坂桃李等共同主演的动作悬疑电影《孤狼之血》上映，在片中饰演吴原当地黑帮组织尾谷组的二当家一之濑守孝；11月，与佐藤浩市合作主演的电视剧《砾石》播出，在剧中饰演搜查二课情报系系长斋见晃明。
2018年，参演木村拓哉主演的以“民间保镖”这个特殊岗位的人物为题材的电视剧《BG~身边警护人~》，在剧中饰演拥有广泛的知识和冷静判断力的落合义明；同年，客串春季月九剧《行骗天下JP》；7月20日，由其参演的漫改电影《死神》上映。
2019年，出演刑侦剧《草莓之夜·SAGA》，饰演搜查一课杀人搜查第五系主任胜俣健作。
2020年，参演漫改真人电影《浪客剑心最终章》，在剧中饰演原新撰组第三组组长斋藤一。
江口洋介的妻子是森高千里。之后，育有一子一女。
日剧学院赏
江口洋介在《急救先锋》中饰演的沉稳干练且理性的进藤，让人很难想到《东京》中的“浪子”三上健一。憨直和嬉皮是江口洋介身上两种兼容的气质，对于三上和进藤这两类角色，他都能胜任。演戏有天赋，江口洋介在唱歌上更能称得上是位才子，不但能唱，而且会写。江口洋介的音乐作品号称摇滚，配器演唱也很喧闹，但歌曲的内容和情绪并不反叛，还是健康向上的居多。外表粗犷豪放的江口洋介有一颗温柔敏感的心。